Durante la guerra del Estado de Yucatán para separarse de la nación, los mayas fueron entrenados militarmente y adquirieron experiencia en la logística. El coronel José Dolores Cetina contactó y suministró armas a varios líderes indígenas para que se unieran a la causa. Entre los cabecillas se encontraban Jacinto Pat, Manuel Antonio Ay y Cecilio Chi; estos hombres eran los batabo’ob (líderes regionales o caciques) de distintas poblaciones mayas y vieron aquí su oportunidad de luchar, no tanto por la separación, sino por las promesas que seguían sin cumplirse.

El batab (cacique) de Chichimilá (localidad cercana a Valladolid), Manuel Antonio Ay, fue aprehendido y acusado de llevar una carta en la que el batab de Tepich, Cecilio Chi, hablaba sobre atacar el pueblo que les quedaba más cerca, Tihosuco. El cacique Ay confesó que los indígenas planeaban un levantamiento contra los “blancos” para la reducción de los impuestos. El gobierno declaró a Manuel Antonio culpable de conspiración y uno de los líderes de la sedición y lo condenó a muerte. La orden fue ejecutada el 26 de julio de 1847 en la plaza del barrio de Santa Ana en Valladolid, Yucatán.

El gobierno, al no encontrar al resto de los cabecillas, tomó represalias y el ejército yucateco arrasó con la población maya del pueblo de Tepich. En consecuencia, el batab Cecilio Chi junto con 600 indígenas retomaron el control y asesinaron a varias familias “blancas”. El gobierno actuó rápidamente contra los indígenas, sin distinción alguna: aprehendió y sacrificó a los caciques de Motul, Nolo, Euan, Yaxkukul, Chicxulub, Acanceh y otros sitios, pero las poblaciones del sur y el oriente fueron cayendo en poder de los rebeldes, que dieron muerte a los habitantes criollos o mestizos e incendiaron los caseríos.

El 21 de febrero de 1848, ya que habían tomado Peto, Valladolid, Izamal y otros 200 pueblos, los indígenas, al mando de José Venancio Pec, asaltaron Bacalar, dando muerte a la mayoría de sus habitantes blancos. El levantamiento de los indígenas mayas era tan grande que la población blanca de Yucatán corría el riesgo de desaparecer; fue entonces cuando el jefe rebelde, Jacinto Pat, situado en Tzucacab, puso condiciones para terminar con la guerra:

1. Que se le reconociera a él como jefe supremo de todos los indígenas de la península de Yucatán.

2. Que los mayas pudiesen hacer sus siembras de maíz en las tierras baldías, sin pago alguno.

3. Que fuera abolida toda contribución personal de los indígenas.

Todas las negociaciones resultaron fallidas. Cuando solo le quedaban al gobierno yucateco algunas poblaciones de la costa y el camino real a Campeche, representantes del ya otra vez gobernador Miguel Barbachano y del cacique Jacinto Pat firmaron los tratados de Tzucacab, según los cuales quedó abolida la contribución personal, la reducción por el pago para el derecho de bautismo y el de casamiento; quedaron autorizados los nativos mayas a continuar su práctica de roza, tumba y quema de los montes para sus sementeras (práctica que prepara la tierra para la siembra), a no pagar arrendamiento por sus tierras; quedaron dispensados los acreedores de sus deudas y reintegrados todos los fusiles que se les habían incautado. Los artículos 5 y 6 del convenio reconocían que Barbachano y Pat serían gobernadores vitalicios, el primero de los criollos y mestizos, y el otro de los cacicazgos indígenas. Cecilio Chi, sin embargo, que ejercía la jefatura de los mayas del oriente, luchaba por el exterminio total de los blancos y rechazó el convenio.

Por otro lado, en México, la guerra con Estados Unidos se daba por terminada. México decidió apoyar al gobierno yucateco en su lucha contra los indígenas, a cambio de la reincorporación del estado a la nación, a lo cual accedieron. Cecilio Chi y Jacinto Pat, líderes de la insurrección, fueron asesinados en 1849. Todas estas circunstancias favorecieron a la causa del gobierno. Fue durante esta época que comenzó también la venta de familias enteras indígenas mayas a Cuba para trabajar en las fincas; con el consentimiento del gobierno federal, esta práctica sería legal durante 13 años.

Los mayas fueron obligados a buscar refugio en la selva, donde se establecieron y crearon un nuevo orden social basado en la organización militar-religiosa que gira en torno al culto de la Cruz Parlante. Para este efecto fundan el centro ceremonial de Chan Santa Cruz (hoy Felipe Carrillo Puerto), que adquiriría una sólida estructura. Por lo tanto, crearon una institución religiosa, política y militar. Con la aparición de la Santísima Cruz, el poder político de los mayas se ligó con lo religioso, tomando forma de una teocracia. A través de “intérpretes”, la Santa Cruz transmite mensajes de aliento y estrategia a los rebeldes, quienes desde entonces comienzan a llamarse a sí mismos cruzo’ob, “los de la cruz”.

La guerra continuó en forma de guerrillas dispersas a lo largo de 50 años, durante los cuales los cruzo’ob atacaron y sitiaron diversos poblados de Yucatán. Durante este tiempo, mientras el gobierno yucateco luchaba con el apoyo del gobierno federal mexicano, los cruzo’ob contaban no solo con machetes y coas, sino con modernas armas de fuego provistas por el gobierno de la Honduras Británica.